カテゴリー 近藤誉之先生|MSキャビン(多発性硬化症 視神経脊髄炎)

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中田郷子のブログ

近藤誉之先生一覧

(近藤誉之先生より)

12月に入って数日だけれど入院したりしたこともあり、少し仕事を絞りました。おかげで、いつもより少し穏やかな年末になっています。年賀状はこれからなんですけど。

 

ところで、僕自身のフィンゴリモド(イムセラ®・ジレニア®)に対するリスク評価は変わっていないのですけど今年はフィンゴリモドへの評価が一変した年になったのではないでしょうか。MS専門にしているかなり多くの先生方が昨年まではフィンゴリモドをそれほどリスクのない薬、NEDA4(疾患活動性の証拠4つがない:再発、新規脳病変、身体障害進行なし、脳萎縮なし)を目指すのが、今後のMS診療のあるべき姿である、そのためにはフィンゴリモドを積極的に使用するべきだと患者さんの会でも語り、医師向けの講演会でも語っていました。

 

講演会を後援する製薬会社もそういった先生を講師として呼び、医師への啓蒙活動?をしていました。

 

病気に対する疾患概念は時代とともに変わります。新しい知見や社会状況が影響しますが、薬剤の登場も大きな影響があります。昨今の新しい診断基準はMS治療薬が登場し、その福音を患者さんに早期より届けたいとの状況があったことを背景に作成されています。前述のNEDA4はフィンゴリモド発売に伴って主張され始めた概念です。実際にはわざわざそんな概念など作ろうが、作るまいが、より強い有効性のある薬剤の方がいいに決まっています。ただし、重篤な有害事象が起こるリスクが同じならですが。

 

思い返すと、イムセラ®発売後1年で製薬会社は発売記念講演会を開き、その際にはイムセラ®が安全だという先生を国内外から招聘し、最後の会社の代表の方の挨拶では安全性が担保されたと胸を張っていました。僕は、フィンゴリモドはリスクを意識しながら必要な患者さんに使用すべきだと考えていましたので、会社に相当な抗議をしました。担当者には、自分の娘がMSになったらすぐにイムセラ®を服用させるんだな、それで怖くないのか、とまでいった記憶がありますけど、会社は拝聴しているふりをしながらも本音は馬耳東風でした。

 

その状況がどうして今年に劇的に変わったかというと、フィンゴリモドを服用している国内の患者さんから進行性多巢性白質脳症(PML)が3人発症していることが今年の始めにわかったからです(現在は4人の患者さんが確認され、5人目の疑い症例の調査もされています)。PMLは6−7割の人が感染しているJCウイルスによる脳疾患です。発症後治療しないと、病変はどんどん拡大していき、寝たきりになったり、命を落としうる怖い病気です。

 

ちょうどテクフィデラ®が発売になったこともあり、各地でフィンゴリモドからテクフィデラ®に薬剤が変更されました。その状況を「まあ、そうだろうな」と思いながら、2つの点で違和感を感じていました。

 

まず、1つはPMLの発症は確かに日本に偏在はしているけれど、今回の事態が全く予想できないものだったのかといえばそうではなかったと思います。元々、タイサブリ®使用中のPMLも使用後2年を経過して併発するようになります。ですから、発売1年で安全宣言できる話ではないのはその1点でも明らかです。

 

リンパ球減少は一般的なPMLのリスクですが、タイサブリ®ではある特定のリンパ球が減少するとPMLのリスクが高くなるとの可能性が示されています。その特定のリンパ球とはフィンゴリモドで減少しているリンパ球です。「治療開始後数年経過してからPMLが発症する可能性」が高いと予見は困難だったと思いますが、否定はできなかったはずです。

 

第2に、PMLはMS治療薬の有害リスクとして象徴的なものですが、果たしてこの報告を冷静に捉えたときに、そもそもフィンゴリモドのリスク評価をそこまで変えるものだったのか、ということです。フィンゴリモドではすでに、クリプトコッカス感染症やヘルペス属ウイルス感染関連疾患による死亡例を含む重篤症例が報告されています。その中には、フィンゴリモドが安全だと強調されたが故の不適正使用例(ステロイドパルスの必要以上の併用など)を含みますが、こういった報告に対する多くの先生の反応は鈍いものでした。

 

僕自身もフィンゴリモドをたくさんの患者さんに使用しています。ですが、患者さんには、フィンゴリモドは生活の質を改善し、有効で本当にいい薬だけれど、わかっているリスク、わかっていないリスクを考えると、安易に使用すべきではない、との説明は必ずしていました。ですから、PMLが出現したというだけで治療変更を希望される患者さんはほとんどいませんでした。

 

さて、フィンゴリモドから他の薬剤に変更した多くの患者さんはどうなったでしょうか。多くの方は無事にスイッチできたようです。しかし、フィンゴモド離脱後のリバウンド(治療中止によって治療していない状況よりかえって疾患活動性が高くなる)をそれなりの数の患者さんが経験することになったのです。

 

このリバウンドはフィンゴリモド中止後3ヶ月ほど経過して発現します。通常の再発より大きな病変が出現することが多いようです。新しい病変の出現が完全になくなるのに数ヶ月かかることもあります。このリバウンドに対してどうすればいいのか、はまだ試行錯誤の段階です。

 

以下は私見になりますが、妊娠などを予定していなければ、経過が順調な方はフィンゴリモドを継続して行くのが無難かもしれません。その場合は定期的にMRIを撮影してPML病変を症状が出る前に見つけることが重要です。他剤への薬剤を希望する場合は、リバウンドに関して主治医とよく相談してください。リバウンドが起こる正確な頻度は今わかっていません。主治医が知らなければ教えてあげてください(MS非専門の神経内科医は知らない確率が高いです)。リバウンドは必ず時期がくれば治ります。

 

テクフィデラ®(フマル酸ジメチル)についても少し述べます。比較的安全性の高い薬剤と患者さんに説明をしています。PMLは5例(30万人の使用者)出ていますが、新しい薬剤であることを考えると頻度の評価はこれからです。

 

テクフィデラ®はリンパ球数の減少がなくても効果のある薬ですが、PMLはごく一部のリンパ球が減少した患者さんに出ているようです。リンパ球数をモニターすることでリスクのコントロールがある程度できそうなところが利点です。

 

テクフィデラ®はよく似た薬がドイツで乾癬に20年ほど使用されていた経験から安全性がある程度担保されていると考えられています。でも、実は、薬剤のリスクはそのリスクに注目していなければ浮き彫りにならないこともフマル酸による乾癬治療でわかります。フマル酸による乾癬治療下においてもPMLが12例以上発症していることがわかっていますが、テクフィデラ®が発売されるまでは乾癬治療におけるPMLの報告はありませんでした。

 

薬剤のリスク評価はとても困難です。そして安全だと盲信している状況では本当のリスク評価ができないことを示している事実だと思います。

2017.12.24

(近藤誉之先生より)

おひさしぶりです。〆切の原稿、書類がたくさんあって間に合ってないのもたくさんあって、ここに記事を書くと〆切先にやれと言われそうな気がして更新が滞りがちでした。ごめんなさい。

 

ところでネット情報によりますと、MSに日光は悪いのですよ、という情報を散見します。この一部は陽に当たると体温が上昇して調子が悪くなるということを基礎にしているのかもしれません。

 

でも、日光にあたると免疫低下するとか免疫のバランスがおかしくなるとかは間違ってますから信じないでください。

 

日光にあたるほどMSは軽症化する、子供の頃の日光の照射低下が発症に関係すると言われています。北海道や緯度が高いほどMSが多いのも日照時間と関係すると言われています。

 

日光にあたるとビタミンDが増えます。ビタミンDは免疫修飾作用があるんです。だから、北欧はMSが非常に多いのですが、ビタミンDが含まれる鮭を食べるノルウェーは意外に少ないです。

 

でも中田理事長からは北海道で鮭食べてても多いのはなぜよと詰問されてしまいました。うーーん。

 

もちろん、日焼けしてヒリヒリして火傷になるような状況がいいかどうかは別問題かとは思っています。また陽にあたり身体が温まり、調子が悪くなることはありえるので患者さんによっては注意が必要です。でも、結局陽にあたる方がMSの進行が抑えられるというのも本当です。

 

ネットに書きながら言うのもブーメランですが、どんな偉い先生のサイトでも、どんな権威のある会社の書いたことでも、あれ、っと思うことがあるものです。

2015.12.17

(近藤誉之先生より)

京都多発性硬化症ラボで書いた記事です。 疼痛に苦しむ患者さんに少し役にたっていることを示唆するようなコメントをいただきましたのでこちらにも転記してみます。

6割ぐらいのMSの患者さんが疼痛やしびれを感じていると言われています。MSの患者さんが感じる疼痛やしびれは一般の患者さんの感じる疼痛やしびれよりもより強く、日常生活の障害となることが多いとの報告もあります。NMOの疼痛やしびれはさらに強いことが多いと多くの神経内科医師が感じています。

一方、疼痛やしびれを過不足なく評価することは医師にとって困難なものです。疼痛やしびれは主観的なものです。医療者は疼痛やしびれがどうして起こっているかわからない場合、患者さんへの共感を示せなくなることがあります。例えば、画像等で認識可能な病変部位と疼痛の関連が解剖学的に説明できない場合です。


理解できないことから生じる患者さんへの非共感によって十分な薬物治療がされないという状況が生じることがあります。また、患者さんの訴えに従って薬剤を加えていっても実際の症状は緩和されず、覚醒度の低下、精神症状、吐き気、めまい、便秘等の副作用がより問題になることもあります。

残念ながら、私も含めて疼痛やしびれに関して十分な教育を受けている神経内科医はそう多くありません。

MSやNMOでコントロール困難な疼痛に、両側下肢に生じる疼痛があります。その疼痛は時には体幹や上肢にも及ぶことがあります。 燃えるような、針で突き刺すような、あるいはしめつけられるようなしつこい痛みでしばしば日常生活を制限します。この疼痛は通常の鎮痛剤はほぼ無効です。夜間に増悪したり、運動や仕事によって強くなったりします。


また、疼痛の強さは温度や湿度によっても変動します。外気温とは無関係に下肢が暖かいとか冷たくてつらいと訴える人もいます。刺激によって刺激の程度に不釣り合いな強い痛みを訴える人もいます。こういった疼痛がNMOの方に特に多いのは、おそらく脊髄病変に関連した症状だからです。


脊髄病変が想定されても画像では確認できないこともあります。画像診断を優先する医師はこのような痛みを精神的なものとしてしまうこともあります。後で述べるように疼痛は精神科的アプローチも重要です。しかし、もともとの原因となる病気を軽視して精神科/心療内科にまかせてしまうのも正しいとは思えません。

神経内科領域でこういった疼痛にまず使用されることの多い薬剤は、抗うつ剤、抗てんかん薬です。とはいえ、こういった薬剤で十分な効果が得られることは例外的です。より強い向精神薬やオピオイド(癌疼痛の時に使用される麻薬)を使用することもあります。しかし、薬物療法を精一杯しても患者さんの疼痛、しびれは十分に改善しないことも少なくありません。


国立精神神経センターで、NMOの発症に関係のあるサイトカイン(IL-6)の働きをブロックすると、再発抑制だけでなく疼痛にも効果のあったということは、難治性疼痛が簡単に精神的なものとされることへの大きな警鐘でもあります。


しかし、矛盾するようですが、精神的な要素が疼痛に影響するのもまた事実です。疼痛は鬱状態でひどくなります。疼痛は睡眠の妨げにもなりますが、睡眠障害も疼痛を増悪させます。心配や疲労も同様です。否定的な考え方をしている時や過度の不安も疼痛の増悪因子として知られています。

欧米の疼痛コントロールの実務書には、患者さん自身も疼痛を含めた現在の状況を正しく認識し、受け入れることが重要であると記載されています。医療者の役目としては、患者さんがセルフマネージメント出来るように指導する必要性も記載されています。ヨガや心理療法の効能も記載されています。また患者さんや家族への社会的サポートがない状況での疼痛の緩和が難しいことも記載されています。


私自身は患者さんに、精神的社会的状況が疼痛に大きく関与することをお話しています。問題は、私自身が内心「痛くてたまらない人に痛みを受け入れては」なんて、こちらから誘導できるのだろうかと思ってしまうことです。私自身はその点で力不足です。苦しんでいる人に苦しみを受け入れるようにと言ったって役にたつのだろうかと思うこともあります。


それでも、疼痛やしびれを診察の度に訴えていた患者さんが、いつの間にか診察の時に訴えなくなることもあります。こちらから訊くと「痛みは変わらないかもしれないけど、こだわってても仕様がないし」などの返事が返ってきたりします。そういった患者さんは自然に自分で疼痛を受け入れるプロセスをたどったのだと思います。

2015.4.28

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